Selon plusieurs récits, Les portugais auraient été les premiers à convoiter la ville, ils auraient lancé plusieurs campagnes, en vain, et ils y seraient parvenus mais cela, toujours selon ces mêmes récits, n’aurait pas duré longtemps.
Vers la fin du XVème siècle et à l’aube du XVIème siècle, c’est autour des espagnols de s’intéresser à la ville. Ils lancent plusieurs tentatives d’assaut, et parviennent enfin au cours de l’an 1505 à occuper Mers el Kébir, ils ne réussiront à envahir la ville qu’en 1509.
Cet assaut a ce pendant été entaché par un terrible massacre de la population musulmane d’Oran, le cardinal Ximenès et le chef Perdo Navarro, à la tête de l’armée espagnole ont ordonné l’extermination sans scrupules de la population locale. Alors que la ville comptait 6000 foyers, 4000 personnes ont été sauvagement tuées, et le double de ce nombre ont été emprisonnées par les espagnols, à tel point que la légende raconte que l’eau de mer en est devenue rouge comme le sang de ces pauvres gens sans défense.
En témoigne de cette violance, la citation de Alvaro Gomez : [1]
“Il est 6 heures : la nuit tombe rapidement et dans la ville désolée , les Espagnols envahissent , massacrent et pillent . Ils ont trouvés dans les maisons tout préparé le repas du soir destiné aux combattants qui ne sont pas revenus ; gorgés de vin, ivres de sang, ils arrachent aux femmes et aux enfants leurs bijoux, brisent les meubles, s’emparent des robes, des tapis, des matières d’or et d’argent, n’oublient rien et ne font grâce à personne...
Plus de 4000 milles êtres humains sont sacrifiés. Dans les rues qui sont pourtant larges, on ne peut pas marcher, tant est grand l’amoncèlement des cadavres...”.
Désormais sous les couleurs espagnoles, Oran va constituer un important tremplin pour la conquête espagnole du reste du pays. Durant cette période bon nombre de mosquées se voient transformées en églises.
Néanmoins, la population musulmane de la région ne lâchera pas prise, et Les espagnols subissent des attaques de la part des Ottomans installés à Alger depuis 1516 ainsi que des tribus voisines. Cela les empêché de réalisé leur désir d’occuper le reste la région, et les a poussé à fortifier considérablement la ville, ainsi ils ont construit bon nombre de forts, de tours et de bastions, et étaient obligés de s’approvisionner à partir d’Espagne. Leur conquête de la ville s’ avère être un cuisant échec .
